• יו"ר: פרופ' אורן שיבולת
  • מזכיר: ד"ר אמיר שלומאי
  • גזבר: ד"ר טארק סעדי
  • חברי ועד: ד"ר אודי זיגמונד, ד"ר יורם מנחם, ד"ר אוהד עציון
מחקרים

מאפיינים מולקולריים ייחודיים של NAFLD בחולים עם סרטן כבד

במחקר זוהו אברציות ספציפיות המשפעלות את הגן CTNNB1 וזוהה קשר בין מוטציות אלה ל"החרגה אימונית" על ידי עיכוב של TNFRSF19

11.04.2022, 17:48

תסמונת מטבולית יכולה להוביל להתפתחותה של מחלת כבד שומני שאינה אלכוהולית (NAFLD) וקרצינומה הפטוצלולרית (HCC) כחלק מהמהלך הטבעי של NAFLD. למרות קשר סיבתי חזק בין שתי מחלות אלה, חסרים מחקרים שבחנו אסוציאציות גנומיות בין שני המצבים הללו.

במחקר שממצאיו פורסמו בכתב העת Journal of Hepatology חוקרים בחנו 200 מטופלים. 100 מטופלים עם NAFLD-HCC ו-100 מטופלים ששימשו כמקרי ביקורת. כלל החוקרים עברו ריצוף הדור הבא. החוקרים עשו שימוש בשיטות ביו-אינפורמטיות לזהות אירועיים גנומיים, אפיגנטיים ואירועי שעתוק הקשורים בהתפתחות מ-NAFLD ל-HCC-NAFLD. בנוסף, החוקרים בחנו את קיומן של מוטציות ב-CTNNB1 S45P.

תוצאות המחקר הדגימו כי תהליכי מוטציות פעילים ב-NAFLD הובילו לפגיעות מוגברת להתפתחות סרטן כתוצאה מפגמים במסלולי תיקון DNA. מוטציות "צפופות" בפרומוטורים ופקטורי שעתוק שאינם מבוקרים כראוי הגבירו בקרת שעתוק ב-HCC-NAFLD ובפרט את הפעילות של MAZ-MYC. שינויים סומטיים נפוצים אשר נגרמו מ-NAFLD והפטיטיס B היו דומים אך ההיארעות של מוטציות ב-CTNNB1 הייתה גבוהה ב-HCC-NAFLD (33%). החרגה אימונית הייתה בקורלציה עם מוטציות ב-CTNBB1. ריצוף ChiP משולב עם בדיקת פרופיל טרנסקריפטומי ואימוני הדגים לראשונה שציר השעתוק של CTNNB1/TNFRSF19 מדוכא על ידי ציטוקנים מסוג SASPי(senescence associated secretary phenotype like) ובכלל זה IL6 ו-CXCL8. תופעה זו הפיכה על ידי שימוש ב-Wnt מודולטור, ICG001.

החוקרים סיכמו כי שינויים גנומיים ספציפיים מובילים למוטציות gain-of-function בגן CTNNB1 אשר מובילות ל"החרגה" אימונית על ידי עיכוב TNFRSF19. שינויים אלה מעורבים בפתופיזיולגיה של NAFLD ו-HCC-NAFLD.

מקור:

Wong, A.M. et al. (2022) https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.03.015

נושאים קשורים:  מחקרים,  סרטן כבד,  כבד שומני,  בדיקות גנטיות
תגובות