• יו"ר: פרופ' אורן שיבולת
  • מזכיר: ד"ר אמיר שלומאי
  • גזבר: ד"ר טארק סעדי
  • חברי ועד: ד"ר אודי זיגמונד, ד"ר יורם מנחם, ד"ר אוהד עציון
מחקרים

האם נמצאה תרופה המפחיתה את תכולת השומן בכבד?

PXL770 הינו טיפול נסבל המעכב את מסלולי ההפעלה של AMP קינאז, אך טיפול זה איננו יעיל יותר מאינבו בהפחתת תכולת השומן בכבד של חולים עם מחלת כבד שומנית שלא על רקע אלכוהולי

כבד שומני, מיקרו-גרף (צילום: אילוסטרציה)

AMP Kinaseי(AMPK) הינו חיישן אנרגיה המשתתף בוויסות דלקת, רגישות לאינוסלין ומטבוליזם של ליפידים. מטרת מחקר זה הייתה לבחון את היעילות והבטיחות של PXL770 - שהינו מעכב ישיר של מפעיל AMPK - במטופלים עם מחלת כבד שומני שלא על רקע אלכהולי (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease - NAFLD).

מחקר STAMP-NAFLD בוצע בשיטת מקרה-בקרת אינבו, אקראי עם סמיות כפולה במסגרת מחקר פאזה 2a שבוצע ב-15 אתרים בארצות הברית. במחקר השתתפו מטופלים בגילאי 18-75 עם תכולת שומן כבדי של 10% לפחות, בבסיס, לפי הערכת MRI (על פי MRI-proton density fat fraction - MRI-PDFF). הנבדקים הוקצו אקראית (ביחס של 1:1:1:1) לקבלת PXL770 במתן פומי במינון של 250 מ"ג אחת ליום, 250 מ"ג פעמיים ליום, 500 מ"ג אחת ליום או אינבו. הנבדקים רובדו לפי מצב סוכרת סוג 2 והאתר בו השתתפו במחקר. התוצא העיקרי היה שינוי יחסי בתכולת השומן הכבדי ממצב הבסיס ועד לאחר 12 שבועות טיפול, בהשוואה לאינבו, כפי שנמדד בעזרת MRI-PDFF.

התוצא העיקרי נמדד על פי מודל ANCOVA עם סוג הטיפול וקריטריוני הריבוד כמאפיינים ותכולת השומן הכבדי בבסיס כמשתנה. את הניתוח עשו על בסיס אוכלוסיית intention-to-treat מתוקן, שכללה את כלל הנבדקים שקיבלו לפחות מנה אחת של הטיפול אליו הוקצו. תוצאי בטיחות נמדדו עבור אוכלוסיית הבטיחות, שהוגדרה לפי הנבדקים שקיבלו לפחות מנה אחת של טיפול כלשהו במסגרת המחקר.

בין התאריכים 29 למרץ 2019 ועד 13 למרץ 2020 החוקרים סקרו 387 נבדקים מהם 120 נכללו בניתוח נתונים לפי אוכלוסיית intention-to-treat מתוקנן, ועבור מבדק הבטיחות (30 בקבוצת 250 מ"ג אחת ליום, 30 בקבוצת 250 מ"ג פעמיים ביום, 29 בקבוצת 500 מ"ג פעם ביום ו-31 בקבוצת אינבו). תוצאות המחקר הדגימו כי השינוי הממוצע בתכולת השומן הכבדי בהשוואה לבסיס לאחר 12 שבועות טיפול עמד על -1.1% בקבוצת האינבו לעומת 1%- בקבוצה שקיבלה PXL770 במינון של 250 מ"ג אחת ליום (הבדל ממוצע לעומת אינבו של 0.1%, רווח בר-סמך של 95%, -15.4 עד 15.7, p=0.99), לעומת -14.3% בקבוצה שקיבלה את הטיפול במינון של 250 מ"ג פעמיים ביום (הבדל ממוצע לעומת אינבו של -13.1%, רווח בר-סמך של 95%, -28.1 עד 1.8, p=0.084) ולעומת -14.7% בקבוצה שקיבלה טיפול במינון של 500 מ"ג פעם ביום (הפרש ממוצע לעומת אינבו של -13.5%, רווח בר-סמך של 95%, -28.5% עד 1.4, p=0.076).

תופעת לוואי אחת לפחות המקושרת לטיפול הופיעה עבור 23 מתוך 30 (77%) נבדקים בקבוצה שקיבלה מינון של 250 מ"ג אחת ליום, 20 מתוך 30 (67%) בקבוצה שקיבלה מינון של 250 מ"ג פעמיים ביום, 21 מתוך 29 (72%) בקבוצה שקיבלה 500 מ"ג אחת ליום ועבור 21 מתוך 31 (68%) נבדקים בקבוצה שקיבלה אינבו. תופעת הלוואי הנפוצה ביותר הייתה שלשולים (חמישה נבדקים [17%] בקבוצה שקיבלה מינון של 250 מ"ג אחת ליום, שבעה [23%] בקבוצה שקיבלה מינון של 250 מ"ג פעמיים ביום, שישה [21%] בקבוצה שקיבלה מינון של 500 מ"ג אחת ליום, ללא אירועים בקבוצת האינבו). לא אירעו תופעות לוואי מסכנות חיים או אירועי מוות במהלך המחקר.

מסקנת החוקרים הייתה כי טיפול עם PXL770 לא הראה שיפור בתכולת השומן הכבדי בהשוואה לאינבו. טיפול זה נסבל היטב על ידי המטופלים. מכיוון שנצפו סימנים לכך שמאפיינים מטבוליים השתפרו תחת הטיפול עם PXL770, ייתכן ומנגנוני הפעלת AMPK יהוו מוקד טיפולי עבור חולים עם סוכרת סוג 2 ו-NAFLD ואף ניתן לשקול אותם כמוקד לטיפול בחולים עם דלקת כבד שומנית שלא על  רקע אלכהולי.

מקור:

Kenneth Cusi, et al. (2021) “Efficacy and safety of PXL770, a direct AMP kinase activator, for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease (STAMP-NAFLD): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2a study.” The Lancet, Gasteroenterology and Hepatology, November 2021. Vol. 6, Issue 11, p. 889-902. doi.org/10.1016/S2468-1253(21)00300-9

נושאים קשורים:  מחקרים,  מחלת כבד שומני לא-אלכוהולית,  AMPK,  קינאז
תגובות