• יו"ר: פרופ' אורן שיבולת
  • מזכיר: ד"ר אמיר שלומאי
  • גזבר: ד"ר טארק סעדי
  • חברי ועד: ד"ר אודי זיגמונד, ד"ר יורם מנחם, ד"ר אוהד עציון
מחקרים

גורמים גנטיים המקושרים להתפתחות והחמרה של כבד שומני לא-אלכוהולי

לגן AGXT2 יש קשר בהתפתחות מחלת כבד שומני לא אלכהולי התלוי ברמת הביטוי של האנזים Alanine-glyoxylate aminotransferase 2

13.10.2021, 16:08

מחלת כבד שומני לא-אלכהולי (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease- NAFLD) מהווה מעמסה קלינית מתגברת. מבדקים גנטיים מסוג GWAS (Genome-Wide Association studies) חשפו השפעה מועטה בלבד של וריאציה גנטית על המחלה, מצב אשר מצריך שיטות חלופיות על מנת לזהות שינויים גנטיים המקושרים להתפתחות NAFLD. החוקרים ביצעו סקירה מסוג eQTLי(expression Quantative Trait Loci) ספציפי למחלה על מנת לזהות מאפיינים גנטיים חדשים המשפיעים על התקדמות NAFLD.

למחקר גוייסו 125 נבדקים ממוצא קוריאני (83 מהם עם NAFLD מוכח בביופסיה [חולים], ו-42 ללא NAFLD [קבוצת מקרי ביקורת]) ועליהם ביצעו החוקרים ניתוח eQTL בעזרת 21,272 שעתוקים ו-3,234,941 פולימורפיזים של נוקלאוטיד יחיד אשר מופו גנטית ונמצאו קשורים לפגיעה כבדית. החוקרים בחרו eQTL אשר זוהו רק בקבוצת החולים ולא בקבוצת מקרי הביקורת (NAFLD-eQTL). החוקרים השתמשו בנוסף בעוקבה נוספת של 162 נבדקים ממוצא קוריאני עם NAFLD לצורך שכפול תוצאות המחקר. פעילות eQTL נבחרים אלו בהתפתחות NAFLD אושרה בעזרת HepG2, הפטוציטים ראשוניים ומודלים של עכברים על NAFLD.

תוצאות מבדקי eQTL הדגימו 242 אתרים יחודיים להתפתחות NAFLD. מבין אתרים אלו היה אתר AGXT2 המקודד לאנזים Alanine-glyoxylate aminotransferase 2. נצפתה ירידה בביטוי האנזים בקרב נבדקים עם NAFLD הומוזיגוטיים לאלל rs2291702, בהשוואה לנבדקים ללא NAFLD עם גנוטיפ דומה (p=4.79 x 10-6). תוצאות אלו הוכפלו גם בבדיקה בעוקבה נוספת של 162 מטופלים עם NAFLD עם p-value משולב של 8.05 x 10-8 עבור 245 נבדקים עם NAFLD ו-42 מקרי ביקורת. ירידה בביטוי (Knockdown) של AGXT2 השרתה מוות תאי כבד עקב עומס פלמיטאט הגורם לסטרס ברשת האנדופלסמטית והחמירה את הפיברוזיס הכבדי במודלים של עכברים עם NAFLD מושרה דיאטה. זאת בניגוד להגברה בביטוי של AGXT2 אשר הפחיתה את ההתפתחות של פיברוזיס כבדי וכבד שומני.

מסקנת החוקרים הייתה כי לגן AGXT2 יש תפקיד מולקולרי בהתפתחות NAFLD. גישה זו של החוקרים יכולה לשמש ככלי יעיל לגילוי מאפיינים גנטיים חדשים התורמים להתפתחות כבד שומני ופיברוזיס בחולים עם NAFLD.

מקור: 

Taekyeong Yoo, et al. (2021) “Disease-specific eQTL screening reveals an anti-fibrotic effect of AGXT2 in non-alcoholic fatty liver disease.” Journal of Hepatology, September 2021. Vol. 75, Issue 3, p. 514-523. doi.org/10.1016/j.jhep.2021.04.011

נושאים קשורים:  מחקרים,  מחלת כבד שומני לא-אלכוהולית,  אבחון גנטי,  פיברוזיס כבדי
תגובות