• יו"ר: פרופ' אורן שיבולת
  • מזכיר: ד"ר אמיר שלומאי
  • גזבר: ד"ר טארק סעדי
  • חברי ועד: ד"ר אודי זיגמונד, ד"ר יורם מנחם, ד"ר אוהד עציון
סקירה

HCC – עדכונים בטיפול סיסטמי

הטיפול בתרופות אימונותרפיות בשילוב עם תרופות נוספות, נותן תקווה להארכת הישרדות משמעותית בחולים אלה

מאת דר' שחם שמואלי עינת, מנהלת השירות לגידולי מערכת העיכול, המערך האונקולוגי, שיבא.

Hepatocelluar carcinoma - HCC, הוא גידול לא שכיח בישראל למרות שבעולם הוא למעשה סוג הסרטן הרביעי בשכיחותו. בישראל ההערכה היא כי יש כ-150 מקרים חדשים לשנה. גורמי הסיכון העיקריים להתפתחות הגידול הם: הפטיטיס HCV HBV, פגיעה כבדית על רקע אלכוהול וכן NAFLDי(Non alchoholic fatty liver disaese) או רעלנים (כגון Aflatoxin).יHCC עלול להתפתח גם במחלות כבד כרוניות כגון המוכרומטוזיס, Primary biliary cirrhosis, chronic active hepatitis ועוד. משטר החיסונים כנגד HBV, והטיפול האנטיויראלי היעיל כנגד HCV צפויים להביא לירידה בשכיחות גידול זה בעתיד. 60%-80% של המקרים מתפתחים על רקע כבד שחמתי, ו-5% מחולי השחמת יפתחו HCC במהלך מחלתם. במיעוט החולים בהם הגידול מתפתח ללא רקע של שחמת הגידול מופיע בגיל צעיר יחסית (עשור רביעי מול עשור שישי בשחמתיים).

ריפוי בשלבים המוקדמים של המחלה יכול להיות מושג ע"י שיטות טיפול מקומיות כגון: ניתוח כריתת הגידול, צריבה (בגלי רדיו או Microwave), אך רק מיעוט מהחולים מועמדים לטיפולים מרפאים כאלה, וזאת הן בשל השלב המתקדם בעת האבחנה ברבים מהמקרים והן בשל הרזרבה הכבדית הקטנה של החולים השחמתיים. גם השתלת כבד היא אופציה בשלבים מוקדמים של המחלה, אך המחסור הכרוני בכבדים להשתלה וסיכונים ניתוחיים נוספים מגבילים מאוד שיטת טיפול זו. בשלבים מתקדמים יותר של מחלה מקומית מקובל לטפל באמבוליזציה עורקית של הגידול עם/בלי הזלפת כימותרפיה לעורקי הכבד, או בהזרקת חומר פולט קרינה לעורק הכבד.

במידה והגידול לא הגיב לטיפולים הנ"ל, נישנה למרות טיפול מקומי, או אובחן בשלב מתקדם או גרורתי הטיפול המועדף הוא טיפול סיסטמי. תוחלת החיים הממוצעת הצפויה לחולה עם מחלה מתקדמת היא מוגבלת ועומדת על שנה ופחות. האתרים הנפוצים לפיזור גרורתי חוץ כבדי הם הריאות והעצמות. פיזור רב-מוקדי בתוך הכבד עצמו נפוץ. מחקרים רבים שבחנו בעבר יעילות תרופות כימותרפיות שונות העלו שיעורי תגובה מאכזבים ושיעור תופעות לוואי גבוה. גורמים נוספים המגבילים את אפשרויות הטיפול הסיסטמי הם התפקוד הכבדי הלקוי של החולים, ספירות הדם הנמוכות והסטטוס התפקודי הכללי הירוד בדרך כלל.

בשנים האחרונות אנו עדים להתקדמות באפשרויות הטיפול הסיסטמי ב-HCC מתקדם, ולהופעת תרופות בעלות יעילות גבוהה יותר. להלן סקירה של אופציות הטיפול הסיסטמי הקיימות:

מעכבי טירוזין קינאז

במחקר SHARPי[1] אשר פורסם ב-NEJM ב-2008, חולים אשר טופלו כקו ראשון למחלה מתקדמת בתרופה Sorafenib השיגו יתרון הישרדותי מול חולים שטופלו בפלצבו (חציון הישרדות 10.7 מול 7.9 חודשים). במהלך העשור האחרון מחקרים רבים ניסו להשוות תרופות נוספות לעומת Sorafenib אך אף אחת מהתרופות לא הראתה עליונות ואף לא Non-inferiority מול Sorafenib, ולמעשה תרופה זו היוותה את הסטנדרט הטיפולי היחיד ב-HCC מתקדם עד לא מזמן.

בשנת 2017 פורסם מחקר RESORCEי[2] אשר השווה טיפול בתרופה Regorafenib מול פלצבו בקו שני (כלומר לאחר מיצוי טיפול ב-Sorafenib). תוצאות המחקר הראו יתרון הישרדותי (חציון הישרדות 10.6 מול 7.8 חודשים) והתרופה הפכה לסטנדרט טיפולי בקו שני.

מעכבי אנגיוגנזה

עשור לאחר פירסום המאמר SHARP התפרסם מחקר אשר השווה את הטיפול בתרופה Lenvatinib מול Sorafrenibי[3] והראה יעילות זהה, עם יתרון הישרדותי קל ולא משמעותי סטטיסטית (חציון הישרדות 13.6 מול 12.3 חודשים) כלומר Lenvatinib הוכחה כ-Non-inferior והפכה אף היא לאופציה טיפולית לקו ראשון.

במקביל בשנת 2018 פורסמו גם מאמרים על טיפול קו שני ב-Cabozantinib או ב Ramucirumab – שניהם מול פלצבו [4-5]. בשני המקרים התרופות הראו יתרון הישרדותי ונכנסו לסטנדרט הטיפולי בקו שני.

אימונותרפיה

העובדה כי HCC הוא גידול המתפתח על רקע זיהום כרוני ויראלי או על רקע תהליך דלקתי כרוני אחר בכבד מהווה בסיס להנחה כי למערכת החיסון יש תפקיד משמעותי בהיווצרות ובהתקדמות גידול זה.

במחקרי פאזה 2 בהם טופלו חולי HCC בשלב מתקדם בתרופות אימונותרפיות (נוגדות CTLA4 או PDL1) הושגו שיעורי תגובה והישרדות מעודדים, אשר לא ניצפו בעבר בשימוש בטיפולים כימותרפיים או ביולוגיים. לדוגמא במחקר CheckMate40י[6] טיפול ב-Nivolumab הביא לשיעורי תגובה של 20%, לתגובה ממושכת של 17-19 חודשים, וכן לשיעורי הישרדות של 18 חודשים בקרב כמחצית מהמטופלים.

למרות זאת, לא בכל המחקרים אימונותרפיה השיגה עליונות טיפולית, למשל:

במחקר CheckMate459י[7] אשר השווה קו טיפול ראשון Nivolumab מול Sorafenib, ובמחקר Keynote240י[8] בו הושווה טיפול קו שני Pembrolizumab מול פלצבו לא הושג יתרון הישרדותי מובהק סטטיסטית בזרוע האימונותרפיה.

לא ברור מדוע חולים מסויימים מגיבים לאימונותרפיה ואחרים כלל לא. נבדקים מספר ביומרקרים שונים אשר יסייעו בניבוי תגובה טובה לטיפול אימונותרפי, כגון: ביטוי PDL1, עומס מוטציות ועוד.

משלבים

בניסיון לשפר את שיעורי התגובה וההישרדות שולבו יחד מספר תרופות מהקבוצות אשר הוזכרו לעיל. במחקר IMbrave150 טיפול קו ראשון בתשלובת אימונותרפיה – Atezolizumab נוגד PDL1 – עם מעכב אנגיוגנזה - Bevacizumab, הושווה לטיפול ב-Sorafenibי[9]. מדובר במחקר פאזה 3 שכלל 500 חולי HCC אשר לא קיבלו טיפול סיסטמי קודם. זהו המחקר הראשון אשר הוכיח עליונות בהישרדות של טיפול כלשהו על פני טיפול ב-Sorafenib. למעשה בזרוע הטיפול המשולב חציון ההישרדות טרם הושג (!), בעוד שבזרוע הטיפול הסטנדרטי ב-sorafenib חציון ההישרדות עמד על 13.2 חודש. נצפה גם יתרון משמעותי לתשלובת מבחינת שיעורי התגובה, הזמן עד התקדמות המחלה, ואיכות החיים. הטיפול המשולב אמנם כרוך היה בתופעות לוואי (כגון עליה בל"ד ופרוטאינוריה) אך בסך הכל פרופיל תופעות הלוואי כבר מוכר לאונקולוגים וניתן לשליטה.

בנוסף מתנהלים היום מחקרי פאזה 3 המשווים טיפול סטנדרטי ב-Sorafenib לטיפול בתשלובות של אימונותרפיה עם מעכבי טירוזין קינאז (למשל פמברוליזומאב + Lenvatinib) או אימונותרפיה עם מעכבי אנגיוגנזה (למשל Atezolizumab + Cabozantinib) או תשלובות של 2 תרופות אימונותרפיות (למשל Durvalumab+Tremelimumab).

לסיכום: הטיפול בחולי HCC מתקדם בתרופות אימונותרפיות הביא בחלק מהמקרים להשגת תגובות משמעתיות וארוכות טווח. השימוש בתרופות אלה, בשילוב עם תרופות נוספות, פותח פתח לתקווה להשגת הארכת הישרדות משמעותית בחולים קשים אלה.

ביבליוגרפיה:

  1. Llovet et al NEJM 2008;359:378-90
  2. Bruix et al Lancet 2017;389:55-66
  3. Kudo et al Lancet 2018;391:1163-73
  4. Abou-Alfa et al NEJM 2018;379:54-63
  5. Zhu et al Lancet Oncol 2015;16:859-70
  6. El-Khoueiry et al Lancet 2017;389:2492-502
  7. Yao et al ESMO 2019 abstract #6572
  8. Finn et al ASCO 2019 Abstract #4004
  9. Finn et al NEJM 2020;382:1894-905

*בחסות חברת רוש ישראל

נושאים קשורים:  סקירה,  HCC,  אימונותרפיה