ריכוז פוסטרים מהכנס הבינלאומי לחקר הכבד: טיפול ב-ABT-493 וב-ABT-530 בחולי HCV

בחודש אפריל 2016 התקיים הכנס הבינלאומי לחקר הכבד מטעם הארגון העולמי EASL. בכנס הוצגו מחקרים חשובים ומרכזיים בחקר מחלות הכבד בעולם, ביניהם מספר מחקרים קליניים הבודקים את היעילות והבטיחות של התרופות החדשות לטיפול בחולי הפטיטיס Cי(HCV, Hepatitis C Virus).

מעל 170 מיליון אנשים ברחבי העולם סובלים מזיהום ב-HCV, היכול להוביל לשחמת הכבד, אדנוקרצינומה של הכבד ומחלת כבד סופנית. השגת תגובה וירולוגית ממושכת (SVR, Sustained Virologic Response) בטיפול הוכחה כקשורה לירידה בסיכון למחלת כבד לא מפוצה, אדנוקרצינומה של הכבד ותמותה.

מספר מחקרים בדקו את היעילות, הבטיחות והמאפיינים הפרמקולוגים של התרופות האנטי-ויראליות הפומיות החדשות ABT-493 - מעכב הפרוטאז NS3-4A ו-ABT-530 - מעכב NS5A.

מחקר ה-SURVEYOR-Iי(1), מחקר פאזה b2, פתוח, רב מרכזי, מצא יעילות גבוהה ופרופיל בטיחות מועדף במתן משולב של ABT-493 ו-ABT-530 במשך 12 שבועות, לחולים הסובלים מזיהום ב-HCV גנוטיפ 1 עם שחמת הכבד. מתן יומי של ABT-493 ו-ABT-530 במשך 12 שבועות השיג שיעור תגובה וירולוגית ממושכת של 96% (26 מתוך 27 מטופלים) 12 שבועות לאחר הפסקת הטיפול.

הטיפול נסבל היטב ואף מטופל לא הפסיק את הטיפול בשל תופעות לוואי חמורות. כמו כן, לא נרשמו חריגות בתוצאות בדיקות המעבדה בעלות משמעות קלינית. נוכחות של וריאנטים בעלי עמידות (Resistance-associated variants) לא השפיעה על יעילות הטיפול.

אותו מחקר, מחקר ה-SURVEYOR-I, בדק גם את יעילות הטיפול בחולים הסובלים מזיהום ב-HCV גנוטיפ 5,4 או 6 ללא שחמת הכבד (2). 100% מהמטופלים שהשתתפו במחקר (34 מטופלים) הגיעו לתגובה וירולוגית ממושכת 12 שבועות לאחר טיפול ב-ABT-493 וב-ABT-530 במשך 12 שבועות.

הטיפול נמצא בטוח ונסבל היטב. התגובה הוירולוגית הממושכת הושגה ללא תלות בעומס הויראלי הבסיסי, היסטוריה טיפולית קודמת או נוכחות של וריאנטים ב-NS3 ו/או NS5A.

במחקר ה-SURVEYOR-I וה-SURVEYOR-II נבדק גם מתן ABT-493 ו-ABT-י530 במשך 8 שבועות (3). טיפול למשך 8 שבועות הוביל לשיעור תגובה וירולוגית ממושכת של 97% בקרב הסובלים מזיהום HCV גנוטיפ 1 (33 מתוך 34 מטופלים) ו-98% בקרב הסובלים מזיהום HCV גנוטיפ 2 (53 מתוך 54 מטופלים), 12 שבועות לאחר הפסקת הטיפול. גם כאן התגובה הושגה ללא תלות בעומס הויראלי הבסיסי, היסטוריה טיפולית קודמת או HCV Subtype.

במחקר ה-SURVEYOR-I וה-SURVEYOR-II, למרות נוכחות וריאטנים שונים של HCVי(58% מהמטופלים עם זיהום ב-HCV גנוטיפ 2 ו-34% מהמטופלים עם זיהום ב-HCV גנוטיפ 3), נרשמה הצלחה טיפולית, ולא הוכח קשר בין קיום וריאנטים שונים לכישלון טיפולי (4).

בבדיקת פרופיל הבטיחות של ABT-493 ו-ABT-530 במחקרים הנ"ל (5) נמצא, כי התרופות נסבלו היטב בקרב מטופלים הסובלים מזיהום ב-HCV גנוטיפים 6-י1, עם שיעור נמוך של הפסקת הטיפול או תופעות לוואי חמורות. תופעות הלוואי היו דומות בין המינונים השונים של ABT-493 ו-ABT-530, ולרוב היו קלות בחומרתם. תופעות הלוואי היו דומות בין מטופלים עם וללא שחמת. גם תוצאות חריגות בבדיקות המעבדה היו נדירות וקלות בחומרתן.

על בסיס המחקרים האלה נפתח מחקר פאזה 3, אקראי ופתוח - מחקר ה-ENDURANCE-3ח(6). המחקר בודק את היעילות והבטיחות של התרופות האנטי-ויראליות ABT-493 ו-ABT-530 לעומת Sofosbucir במתן משולב עם Daclatasvir, בקרב מבוגרים הסובלים מזיהום ב-HCV גנוטיפ 3.

במחקר נבדק מתן ABT-493 במינון 300 מ"ג ליום ו-ABT-530 במינון 120 מ"ג ליום. המחקר מיועד לכלול 460 חולים בשלוש זרועות – מתן ABT-493 ו-ABT-י530 למשך 8 שבועות, מתן ABT-493 ו-ABT-530 למשך 12 שבועות וזרוע ביקורת של מתן Sofosbucir + Daclatasvir. המחקר החל בחודש נובמבר 2015 ונמצא כעת בעיצומו.

מספר מחקרים שהוצגו בכנס בדקו את המאפיינים הפרמקולוגים והפרמקוקינטים של ABT-493 ו-ABT-530. תרופות רבות עוברות מטבוליזם על ידי ציטורכומים (Cytochromes) ממשפחת P450, הכוללת בין היתר את האנזימים CYP1A2, CYP3A, CYP2D6, CYP2C19 ו-CYP2C9. נמצא, כי ABT-י493 ו-ABT-530 הם מעכבים חלשים של CYP1A2 ו-CYP3A, לא מעכבים את CYP2D6 ו-CYP2C19 וחסרי השפעה על CYP2C9. לכן, לא צפויה אינטראקציה בין תרופתית משמעותית עם סובסטרטים של אנזימים אלו ואין צורך בהתאמת מינון עם מתן מקביל של סובסטרטים של אנזימים אלו (7).

ABT-493 ו-ABT-530 עוברים מטבוליזם כבדי מינימאלי ועיקר הפינוי של התרופות נעשה באמצעות הפרשת המרה. במינונים הנבדקים במחקרי פאזה 3 כיום, אין צורך בהתאמת המינון למטופלים עם תפקוד כבדי ברמה
Child-Pughי(CPי) A (ליקוי קל). בדרגות תפקוד CP-B (ליקוי בינוני) ו-CP-C (ליקוי חמור) נמצאו רמות גבוהות יותר של ABT-493 ו-ABT-530, בהשוואה לאוכלוסייה עם תפקוד נורמאלי. לכן, על סמך הנתונים הקיימים היום, מתן ABT-493 ו-ABT-530 לא מומלץ באוכלוסייה זו (8). כמו כן, לא נדרשת התאמת מינון בנבדקים עם תפקוד כלייתי לקוי בכל הרמות (קל, בינוני, חמור, End stage ללא דיאליזה) (9).

References:

1. Gane E, Poordad F, Asatryan A, Lalezari J, Hassanein T, Aguilar H, et al. High E ffi cacy and Favourable Safety of ABT-493 + ABT-530 Co-Administra ti on for 12 Weeks in HCV Genotype 1-Infected Pa ti ents With Cirrhosis ( SURVEYOR-I ). 2016;62(847):160400.
2. Gane E, Lalezari J, Asatryan A, Greenbloom S, Hassanein T, Ng TI, et al. 100 % SVR4 and Favorable Safety of ABT-493 + ABT-530 Administered for 12 Weeks in Non-Cirrho ti c Pa ti ents With Genotypes 4, 5, or 6 Infec ti on ( SURVEYOR-I ). 2016;8(847):160235.
3. Poordad F, Felizarta F, Wang S, Asatryan A, Hassanein T, Aguilar H, et al. High SVR Rates With the Combina ti on of ABT-493 + ABT-530 for 8 Weeks in Non-Cirrho ti c Pa ti ents With HCV Genotype 1 or 2 Infec ti on. 2016;6(847):160400.
4. Chicago N, States U, Ng T, Pilot-ma T, Tripathi R, Schnell G, et al. Analysis of HCV Genotype 2 and 3 Variants in Pa ti ents Treated With Combina ti on Therapy of Next Genera ti on HCV Direct-Ac ti ng An ti viral Agents ABT-493 and ABT-530. 2016;530.
5. Kwo P, Poordad F, Porcalla A, Gane E, Lalezari J, Wyles D, et al. Safety of ABT-493 + ABT-530 Co-Administered in Pa ti ents With HCV Genotype 1 – 6 Infec ti on : Results From the SURVEYOR-I and SURVEYOR-II Studies. 2016;6(847):160400.
6. Foster GR, Gane E, Asatryan A, Pol S, Poordad F, Vierling J, et al. ENDURANCE-3 : A Phase 3, Randomized, Open-Label, Ac ti ve-Controlled Study to Compare E ffi cacy and Safety of ABT-493 / ABT-530 to Sofosbuvir Co-Administered With Daclatasvir in Adults With HCV Genotype 3 Infec ti on. 2016;530.
7. Kosloski MP, Dutta S, Pugatch D, Li H, Mensa F, Kort J, et al. ABT-493 AND ABT-530 COMBINATION DEMONSTRATED MINIMAL POTENTIAL FOR CYP-MEDIATED DRUG-DRUG INTERACTIONS. 2016;530.
8. Kosloski MP, Dutta S, Wang H, Pugatch D, Mensa F, Kort J, et al. Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Next Generation Direct Acting Antivirals ABT -493 and ABT -530 in Subjects with Hepatic Impairment. 2016;2016.
9. Kosloski MP, Dutta S, Zhao W, Pugatch D, Mensa F, Kort J, et al. Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Next Generation Direct Acting Antivirals ABT -493 and ABT -530 in Subjects with Renal Impairment. 2016;(mild):2016.